深医科研成果

医学部朱卫国教授团队在DNA损伤修复以及肿瘤转移方面的研究取得了一系列重大进展

文章来源:本站原创 作者: 发布时间:2020年03月23日 点击数: 字体:


近期,医学部朱卫国教授团队在DNA损伤修复以及肿瘤转移的基础研究方面取得了一系列进展,相继发表3篇重要论文。

在DNA损伤修复的研究方面,该团队近日在国际知名期刊Nucleic Acids Research (中科院JCR1区期刊)上发表了题为“SIRT6 coordinates with CHD4 to promote chromatin relaxation and DNA repair”的原创研究成果。该研究首次报道了组蛋白去乙酰化酶SIRT6和染色质重塑蛋白CHD4协同促进染色质松散和DNA双链损伤修复。博士毕业生侯天云和曹紫阳为该研究论文的共同第一作者。该研究发现,组蛋白去乙酰化酶SIRT6与染色质重塑蛋白CHD4之间存在相互作用,而且SIRT6对于CHD4招募至DSB位点是必需的。到达DSB位点以后,CHD4和异染色质蛋白HP1竞争性地与H3K9me3结合,将HP1挤下去以促进染色质松散和HR修复。进一步研究发现,在G2期,SIRT6/CHD4对ATM介导的紧致染色质区域的染色质松散和HR修复至关重要。SIRT6/CHD4敲低后,RPA和BRCA1等DSB损伤修复因子的招募受到显著抑制,肿瘤细胞对DSB损伤刺激的敏感性显著提高。该研究揭示了SIRT6与CHD4在染色质松散和DSB修复中的协同作用,发现了CHD4调控染色质松散的新机制以及CHD4参与特殊区域DSB的新作用。(文章链接:https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkaa006/5714266)

 

在肿瘤转移方面的研究,该团队在国际知名期刊Theranostics(中科院JCR1区,TOP期刊)上连续发表两篇有影响力的论文。题为“CBP mediated DOT1L acetylation confers DOT1L stability and promotes cancer metastasis”的论文首次报道了组蛋白甲基化转移酶DOT1L的乙酰化调控其蛋白稳定性促进肿瘤转移。博士毕业生刘超华为该文章的第一作者。该研究发现CBP作为DOT1L的乙酰转移酶,参与DOT1L的第358位的赖氨酸乙酰化水平的调控,阻止E3泛素连接酶RNF8与DOT1L的结合增加了DOT1L的稳定性,从而上调H3K79的甲基化水平及其下游的靶基因如上皮间质转化转录因子(EMT-TFs)的表达,进而影响肿瘤细胞的迁移、侵袭和转移。此外,结直肠癌病人标本的免疫组化结果显示,DOT1L(K358)乙酰化水平在结直肠癌组织中的表达高于癌旁正常组织,高水平DOT1L(K358)乙酰化与结直肠癌的分期、后期转移以及病人的预后明显相关。该研究揭示了DOT1L的乙酰化作为DOT1L的一个关键调控因子以及一个新的关于DOT1L的乙酰化修饰在肿瘤转移中的调控机制,这对于我们进一步了解DOT1L/H3K79me 的调控机制十分重要,并为DOT1L相关的疾病的治疗提供了新的治疗策略。(文章链接:https://www.thno.org/v10p1758.htm

 

另一项同样发表在Theranostics上的研究题目为“IKKε phosphorylates kindlin-2 to induce invadopodia formation and promote colorectal cancer metastasis”。博士后刘格为该文章的第一作者。该研究首次报道了IκB激酶家族成员IKKε通过调控肿瘤细胞的侵袭性伪足的形成进而调控结直肠癌转移的新机制。该研究发现IKKε通过调控黏着斑蛋白kindlin-2第159位的丝氨酸磷酸化,调节肿瘤细胞侵袭性伪足的形成,进而影响肿瘤细胞的侵袭和迁移。结直肠癌病人标本的免疫组化结果表明IKKε以及kindlin-2(S159)磷酸化水平的高表达与结直肠癌的分期、后期转移以及病人的预后明显相关。动物实验研究发现,下调结直肠癌细胞中IKKε的表达水平可以明显抑制结直肠癌细胞在小鼠体内的肺转移和肝转移。该研究不仅揭示了IKKε参与结直肠癌侵袭和迁移的新机制,还为IKKε作为肿瘤转移的分子靶点提供理论依据,为临床干预肿瘤转移提供新的治疗途径。(文章链接:https://www.thno.org/v10p2358.htm

 

该课题组的研究依托深圳大学广东省基因组稳定性与疾病防治重点实验室和北京大学医学部恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室的研究平台,获得了国家重点研发计划、国家基金委、广东省重点实验室和深圳市科创委、发改委的资助。

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