深医科研成果

医学部刘宝华特聘教授团队和许兴智特聘教授团队合作在《eLife》上发表重要研究论文

文章来源: 作者: 发布时间:2020年07月07日 点击数: 字体:

日,深圳大学医学部刘宝华特聘教授团队、许兴智特聘教授团队联合在《eLife》杂志上发表了“Synergy between SIRT1 and SIRT6 helps recognize DNA breaks and potentiates the DNA damage response and repair in humans and mice”(DOI: https://doi.org/10.7554/eLife.55828) 的文章。刘宝华教授为通讯作者,许兴智教授为共同通讯作者。孟凡彪博士后、钱民先副教授与彭斌助理教授为共同第一作者。

SIRT1与SIRT6蛋白同属于哺乳动物中定位在细胞核内的Sirtuin家族成员,具有NAD+ (烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)依赖的去乙酰化酶活性。 SIRT1与SIRT6在机体衰老、基因组稳定性以及代谢中发挥着重要的调节作用,被认为是“长寿基因”。 特别是,在DNA损伤反应及修复过程中,SIRT1与SIRT6都通过去乙酰化DNA损伤修复蛋白起到重要调控作用。尽管在功能上具有一定的兼并性,然而两者却是彼此不可替代的,因为缺失任何一种蛋白都会导致机体的快速衰老以及基因组的不稳性。

为了进一步深入挖掘Sirtuin家族在DNA 损伤修复中的分子机理,研究者注意到NAD与双链断裂DNA末端(DSBs)在化学结构上具有高度相似性,利用分子计算模拟以及体内外结合实验发现SIRT6能直接识别DNA损伤断裂,而其他的核内SIRTs 如SIRT1与SIRT7结合DSBs能力较弱。研究者还发现SIRT6蛋白N端的第33位赖氨酸乙酰化状态对形成多聚化至关重要。SIRT6的第33位赖氨酸乙酰化状态利于SIRT6对DSBs识别以及其周围染色质的H3K9与H3K56的去乙酰化、染色质重塑因子SNF2H的招募。并且该位点的去乙酰化是受Sirtuin家族另一个成员-SIRT1的调控。

上述研究数据显示SIRT6去乙酰化状态在DNA损伤应答中的重要作用,那么它又是如何影响DNA修复进程呢?研究者利用体外蛋白结合实验以及激光损伤实验证实,SIRT6去乙酰化后可直接结合磷酸化的H2AX, 并促进自身在DSBs附近的聚集以及相关修复蛋白的招募。更重要的是,SIRT6去乙酰化可增强DNA损伤后的修复能力以及回补SIRT1缺失细胞DNA损伤后修复缺陷。综上所述,该研究阐述了SIRT1介导的SIRT6的去乙酰化对SIRT6 的DSBs识别及与磷酸化H2AX结合的分子作用机理,以及SIRT1与SIRT6在DNA损伤修复中的协同作用。

该研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省科技项目和深圳市科创委、发改委的资助。


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