深医科研成果

医学部基础医学院舒兴盛、应颖研究组揭示靶向抑制H3K27me3去甲基化酶的小分子药物清除结直肠癌肿瘤起始细胞的分子机制

文章来源: 作者: 发布时间:2020年09月22日 点击数: 字体:


目前的研究普遍认为结直肠癌(colorectal cancer, CRC)起源于结肠上皮细胞隐窝处的被异常诱发的肠干细胞,它们负责繁殖整个肿瘤细胞群并播种远处转移。因此,消除这些肿瘤起始细胞(tumor-initiating cells, TICs)理论上将有效地抑制CRC的进展和复发。然而,目前常用的以氟尿嘧啶为骨架的化疗组合方案(如FOLFOX和FOLFIRI)对大部分时间处于静止状态并保留强大可塑性的TICs的效果并不理想。近日,深圳大学医学部舒兴盛、应颖研究组中科院1区期刊《Theranostics》(IF: 8.579)上发表论文,报道了一种靶向抑制H3K27me3去甲基化酶KDM6A和KDM6B的小分子药物能够阻滞结直肠癌生长并且有效清除结直肠癌肿瘤起始细胞,更阐明了其通过增强子重塑影响关键干性基因表达的机制。这些发现将潜在地有利于开发针对CRC的新疗法,优化目前的化疗策略以控制转移及缓解耐药。

组蛋白甲基化在发育和疾病中的重要作用早已被认识到。不同组蛋白残基位点的甲基化对转录活性和高级染色质结构产生不同的影响。H3K27me3水平的精确控制及其在不同基因组元件上的分布模式对于胚胎发育和生理平衡的维持是至关重要的,而在肿瘤发生过程中,这种控制常常会出现问题。因此,长期以来,针对保持H3K27me3平衡的关键因子进行癌症治疗的可行性一直在被评估,如EZH2抑制剂的广泛研究。最近,该策略的另一面即对抗H3K27me3去甲基化酶KDM6活性的药物出现了,而在一些癌症的临床前研究中,其结果令人鼓舞。在本研究中,研究人员发现GSK-J4,一种靶向抑制KDM6A和KDM6B酶活性的小分子药物,减轻了CRC细胞在体外和体内的恶性表型,使其对化疗治疗敏感,并强烈抑制这些细胞的TIC特性和干性相关标志基因。机制上,本研究发现KDM6抑制诱导了全基因组范围内的增强子重编程,尤其优先影响超增强子相关的基因,包括一些控制CRC干性的关键基因。此外,Kdm6a和Kdm6b在小鼠肠隐窝中的表达与上绒毛相比更为丰富,抑制它们的活性可阻断肠道类器官的形成。最后,研究人员发现KDM6B表达水平是CRC患者总体生存结果和复发可能性的预测因子。这些发现将为靶向位点特异的组蛋白去甲基化酶的CRC治疗策略开发提供理论基础,并为更精准优化当前的化疗方案提供新的思路。

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深圳大学医学部临床医学专业2017级本科生张钧保、副教授应颖及研究生李美琪为该文的并列第一作者,医学部青年教师舒兴盛为该文的通讯作者。该研究得到了深圳市基础研究项目、广东省自然科学基金和国家自然科学基金的支持。

 

原文链接:https://www.thno.org/v10p10016.htm

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