深医科研成果

医学部舒兴盛应颖团队PNAS发文揭示锌指蛋白转录因子促进结直肠癌发生的表观遗传学机制

文章来源: 作者: 发布时间:2022年06月06日 点击数: 字体:

作为一种在世界范围内高发的癌症,结直肠癌(CRC)是全球成人癌症死亡的第二大原因。在涉及CRC分子发病机制的因素中,一些直接控制基因转录(如MYC和p53),而另一些则通过多种调节机制(如APC/β-Catenin)改变转录输出。事实上,转录失调被认为是癌细胞的基本特征,对关键致癌转录调节因子的依赖为癌细胞带来了生长优势,这已被用于包括CRC在内的多种癌症的治疗干预。过去数十年的研究揭示了基础转录调节机器和表观遗传调控因子是CRC发生过程中的关键参与者,但我们对决定调控装置位点特异性的DNA结合转录因子的作用仍然知之甚少。

 2022年5月23日,深圳大学医学部基础医学院舒兴盛/应颖团队在美国科学院院刊PNAS上发表题为Zinc finger protein 280C contributes to colorectal tumorigenesis by maintaining epigenetic repression at H3K27me3-marked loci的研究论文,揭示了锌指蛋白ZNF280C通过在关键癌症基因位点维持表观遗传抑制程序来促进结直肠癌发生和转移的机制。

 

 

该研究发现Zfp280c(人ZNF280C的小鼠同源基因)对于化学诱导的炎症相关结直肠癌和抑癌基因Apc缺乏所驱动的小鼠肠道肿瘤的发生都是必需的。与之一致的,人类CRC细胞中的ZNF280C沉默抑制了细胞的增殖、克隆形成以及迁移能力,并阻滞了异种移植肿瘤的生长及肝转移。作为一个含有C2H2(Cys2-His2)锌指结构域的转录因子,ZNF280C可以结合到染色质状态迥异的基因组区域,并且其结合位点与染色质调节因子CTCF/Cohesin高度重合。值得关注的是,ZNF280C对组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化(H3K27me3)标记基因的转录抑制以及维持焦点和全局的H3K27me3水平都至关重要。机制上,ZNF280C通过招募表观遗传抑制因子SMCHD1拮抗CTCF/Cohesin的活性,并导致某些被H3K27me3标记的抑癌基因顺式元件染色质环境的紧缩。最后,作者发现ZNF280C在原发性CRC和多个器官的CRC远处转移灶中高表达,且较高的ZNF280C水平强烈预示CRC患者预后较差。综上,该研究发现了一个结直肠癌病理发生过程中的新分子,并为DNA结合的转录因子通过协调染色质调节分子的活性以控制基因转录提供了机制见解。

202206061843411348.Png

 

深圳大学医学部舒兴盛副教授是该论文的通讯作者,论文第一作者是深圳大学医学部应颖教授,深圳大学是该文的第一完成单位和唯一通讯单位。香港中文大学陶谦教授和李力力助理教授对研究给予了大力支持。该研究得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金和深圳市科创委基础研究项目的支持。

 

 

【打印文章】 【添加收藏】