2023年8月26日，医学部基础医学院付利教授课题组在Nature旗下杂志肿瘤学领域国际权威期刊Oncogene（中科院1区TOP期刊）在线发表题为“WNT2–SOX4 positive feedback loop promotes chemoresistance and tumorigenesis by inducing stem-cell like properties in gastric cancer”的研究论文，揭示WNT2–SOX4正反馈环路通过调控胃癌干细胞特性促进化疗耐药和肿瘤进展。

深圳大学医学部生物医学工程（医）博士生谭香玉（现已毕业）和深圳大学-德国耶拿大学联培博士生李宇婷为论文共同第一作者，付利教授为独立通讯作者，深圳大学为第一作者单位和通讯单位。

化疗可提高局部晚期不可切除或转移性胃癌患者的生存和生活质量，给晚期胃癌患者带去希望。然而，由于肿瘤发生和发展过程中存在高度异质性，大多数胃癌晚期的病例在传统化疗后出现多药耐药和复发，成为临床治疗亟待突破的瓶颈。近年来，各种肿瘤干细胞群体在肿瘤复杂的微环境中逐渐被表征，且被发现是维持肿瘤异质性的重要原因之一。此外，肿瘤干细胞又能在复发过程中通过产生耐药的克隆来维持其自我更新和致瘤能力。因此，要彻底消除胃癌，亟需一种有效且特异的靶向胃癌干细胞（Gastric cancer stem cells, GCSCs）的治疗策略。

课题组前期报道WNT2在消化道肿瘤具有重要的促转移及免疫负调节功能，该研究又新发现CD44+CD54+胃癌干细胞高度分泌的WNT2蛋白对于维持其自身干性特征至关重要。WNT2在胃癌干细胞培养过程中出现时间依赖性的持续高表达，究其原因是WNT2基因启动子区域存在与转录因子SOX4的结合位点并受其正向调控，反之，SOX4又可被经典的WNT2/FZD8/β-catenin信号通路上调，形成一个自调节的正反馈回路，从而维持胃癌干细胞的自我更新和致瘤能力。临床胃癌样本中，WNT2和SOX4的同时高表达与患者生存率和化疗响应率降低密切相关。此外，使用课题组前期开发的特异性WNT2单抗能够有效阻断该正反馈回路，并对晚期胃癌治疗一线化疗药物5-FU和奥沙利铂具有显著的协同增效作用。综上，该研究揭示了WNT2–SOX4正反馈回路在胃癌干细胞中的干性维持及化疗耐药机制，为靶向胃癌干细胞逆转化疗耐药的胃癌治疗新策略提供重要科学依据。

该研究依托深圳大学医学部及卡尔森国际肿瘤中心，获得国家自然科学基金（82173003和82073197）、广东省组织器官区域免疫与疾病重点实验室（2019B030301009）、深圳市工信局双链项目（20180309100135860）和深圳市科创委重点项目（JCYJ20200109113810154）等资助。

原文链接：

https://rdcu.be/dkr6H

https://www.nature.com/articles/s41388-023-02816-1