近日，深圳大学医学部基础医学院舒兴盛和应颖团队合作在《Cancer Research》杂志（影响因子11.2，中科院1区TOP，自然指数期刊）上发表了题为“Targeting the epigenetic reader ENL inhibits super-enhancer-driven oncogenic transcription and synergizes with BET inhibition to suppress tumor progression” 的研究论文。该工作以结直肠癌为模型刻画了组蛋白乙酰化阅读器ENL（eleven-nineteen leukemia）在实体肿瘤中的促癌生物学功能并发现抑制或降解ENL可增敏靶向超增强子（super-enhancer, SE）的表观遗传药物BETi（BET inhibitor），揭示了EN在控制SE驱动的致癌转录中的重要作用，提出通过干预ENL增强肿瘤对BETi敏感性的新策略。舒兴盛副教授为该论文通讯作者，医学部研究生陈永恒，应颖教授、马文龙副研究员和研究生马宏超为共同第一作者，深圳大学为第一完成单位。

该研究首先通过肿瘤细胞的BETi敏感度与基因依赖程度的相关性筛选，得到含YEATS结构域的组蛋白乙酰化阅读器ENL这一可能影响BETi敏感性的表观遗传因子。研究人员发现在不同来源的肿瘤细胞中绝大多数SE都被ENL占据，其结合的偏好程度远高于普通增强子，而且ENL在SE上的富集依赖于它结合乙酰化组蛋白的能力。利用植物生长素诱导降解标签标记内源ENL基因，研究人员发现在肿瘤细胞中诱导ENL蛋白的急性降解可强烈抑制SE控制基因的转录，如经典癌基因MYC，而恢复ENL蛋白表达可很大程度上逆转这些效应。机制上，ENL与组蛋白伴侣 FACT (FAcilitates Chromatin Transcription)复合物相互作用，是FACT招募到包括SE在内的顺式调节元件的必要条件，而FACT则可能介导转录启动和延伸所需的核小体重构。更重要的是，ENL-FACT复合物对转录的控制受BRD4的调节。在结直肠癌中，ENL的过度表达与肿瘤的生长、转移及较差预后密切相关，靶向降解或抑制ENL能与BETi协同抑制结直肠癌的生长。

综上所述，该研究揭示了ENL通过解读组蛋白密码和协同染色质调节因子驱动SE相关致癌转录的机制，发现同时干预ENL和BRD4的协同抑癌效应，为BETi治疗策略的优化提供了新的思路。

    该研究得到了国家自然科学基金和广东省自然科学基金等的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-1836