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医学部舒兴盛副教授在Cancer Research发表表观遗传阅读器ENL促进致癌转录研究成果

来源: 发布时间:2024-03-19 12:50:38 浏览次数: 【字体:

近日,深圳大学医学部基础医学院舒兴盛和应颖团队合作在《Cancer Research》杂志(影响因子11.2,中科院1TOP,自然指数期刊)上发表了题为“Targeting the epigenetic reader ENL inhibits super-enhancer-driven oncogenic transcription and synergizes with BET inhibition to suppress tumor progression” 的研究论文。该工作以结直肠癌为模型刻画了组蛋白乙酰化阅读器ENLeleven-nineteen leukemia)在实体肿瘤中的促癌生物学功能并发现抑制或降解ENL可增敏靶向超增强子(super-enhancer, SE)的表观遗传药物BETiBET inhibitor,揭示了EN在控制SE驱动的致癌转录中的重要作用,提出通过干预ENL增强肿瘤对BETi敏感性的新策略。舒兴盛副教授为该论文通讯作者,医学部研究生陈永恒,应颖教授、马文龙副研究员和研究生马宏超为共同第一作者,深圳大学为第一完成单位。

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该研究首先通过肿瘤细胞的BETi敏感度与基因依赖程度的相关性筛选,得到含YEATS结构域的组蛋白乙酰化阅读器ENL这一可能影响BETi敏感性的表观遗传因子。研究人员发现在不同来源的肿瘤细胞中绝大多数SE都被ENL占据,其结合的偏好程度远高于普通增强子,而且ENLSE上的富集依赖于它结合乙酰化组蛋白的能力。利用植物生长素诱导降解标签标记内源ENL基因,研究人员发现在肿瘤细胞中诱导ENL蛋白的急性降解可强烈抑制SE控制基因的转录,如经典癌基因MYC,而恢复ENL蛋白表达可很大程度上逆转这些效应。机制上,ENL与组蛋白伴侣 FACT (FAcilitates Chromatin Transcription)复合物相互作用,是FACT招募到包括SE在内的顺式调节元件的必要条件,而FACT则可能介导转录启动和延伸所需的核小体重构。更重要的是,ENL-FACT复合物对转录的控制受BRD4的调节。在结直肠癌中,ENL的过度表达与肿瘤的生长、转移及较差预后密切相关,靶向降解或抑制ENL能与BETi协同抑制结直肠癌的生长

综上所述,该研究揭示了ENL通过解读组蛋白密码和协同染色质调节因子驱动SE相关致癌转录的机制,发现同时干预ENLBRD4的协同抑癌效应,为BETi治疗策略的优化提供了新的思路。

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    该研究得到了国家自然科学基金和广东省自然科学基金等的支持。

原文链接:https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-1836


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