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医学部朱卫国教授团队在PNAS发表组蛋白甲基转移酶DOT1L参与DNA损伤修复研究成果

来源: 发布时间:2024-08-27 15:43:56 浏览次数: 【字体:

20248月,深圳大学医学部卡尔森国际肿瘤中心朱卫国教授团队在PNAS发表题为“DOT1L-mediated RAP80 methylation promotes BRCA1 recruitment to elicit DNA repair”的研究论文,揭示了DOT1L介导RAP80的甲基化在BRCA1-A复合物招募到染色质以进行DNA损伤修复的关键作用。医学部博士后唐璜琦与博士生吕亚霏为本研究的共同第一作者,朱卫国教授和朱骞助理教授为共同通讯作者。

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电离辐射无处不在,过度暴露会导致包括癌症在内的多种健康疾病。DNA分子是关键的遗传物质,生物体已进化出多种有效的DNA保护机制,其中DNA损伤修复最为经典。BRCA1最初被确定为是与遗传性乳腺癌和卵巢癌相关的肿瘤抑制基因,它存在于不同的复合物中其中,BRCA1-A复合物在促进BRCA1招募到DNA损伤位点并确保双链断裂的有效修复方面起着关键的作用。BRCA1-A复合物中,RAP80BRCA1-A被招募到DNA损伤位点并促进DNA损伤修复的关键因子。然而,RAP80被招募到DNA损伤位点的具体机制目前尚不完全清楚。

DOT1L是一种组蛋白甲基转移酶,以依赖或不依赖H3K79甲基化的方式调控多种生物过程,DOT1L失调与多种疾病(如白血病和心脏疾病)的发生密切相关。本研究表明,当发生DNA双链断裂,DOT1L被招募到染色质上,与RAP80直接相互作用,并对RAP80的多个赖氨酸位点进行甲基化。甲基化的RAP80是与泛素化的H2A结合的必要条件,这一过程随后会促进BRCA1-A复合物招募到染色质上进行DNA损伤修复。初步的临床数据支持DOT1L表达水平与接受放疗的癌症患者的总生存率之间存在相关性。通过敲除或利用抑制剂EPZ5676抑制DOT1L的活性,可以提高肿瘤细胞对放疗的敏感性,在临床上是具有有很大潜能的治疗策略具体工作模式图如下所示)

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本研究得到国家自然科学基金,广东省自然科学基金以及深圳市医学研究基金等项目的资助。

原文链接:https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2320804121

 

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