近日，我校医学部药学院王志刚助理教授联合香港城市大学化学系朱光宇副教授团队在光激活化疗药物领域取得重大突破，成果以题为“Phorbiplatin, a highly potent Pt(IV) antitumor prodrug that can be controllably activated by red light”的论文（DOI:10.1016/j.chempr.2019.08.021）发表在Cell出版社旗下的期刊《Chem》（影响因子18.2）。王志刚助理教授为论文的第一作者和共同通讯作者。

化疗依然是临床上治疗癌症的重要手段之一。大部分化疗药物由于缺少对肿瘤组织的选择性，杀死肿瘤细胞的同时也对正常组织产生毒副作用。因此，实现化疗药物在肿瘤组织中选择性激活从而降低化疗的毒副作用具有重要的临床价值。一种极具有潜力的解决化疗药物毒副作用的药物设计思路是制备光可控激活的前药。这类药物给药后在黑暗环境中稳定，毒性低；针对肿瘤位置进行光照时，肿瘤内的前药迅速活化成活性药，继而杀死肿瘤细胞。此研究中，将对红光响应的卟啉类氧化还原催化剂脱镁叶绿素（pyropheophorbide-a, PPA）引入到惰性的基于奥沙利铂的四价铂前药中得到了首例高效红光可控激活小分子四价铂前药（phorbiplatin）。该前药在生理条件下稳定，化学惰性高，毒性极低。在低强度的红光（650 nm, 7 mW/cm²）照射下，前药迅速还原成活性药奥沙利铂并释放PPA，发挥抗肿瘤活性。进一步对前药的光活化机理进行了深入的研究表明，激发态的PPA从还原剂中得到电子生成还原态的PPA，继而将电子传递给四价铂中心，启动前药的还原过程，这揭示了其独特的光活化机制。最后，团队人员将前药注射到小鼠肿瘤模型中，给药后对小鼠肿瘤进行红光照射。结果表明，与奥沙利铂及奥沙利铂与PPA的混合物相比，该前药具有更强的体内抗肿瘤活性，并且比奥沙利铂和PPA的混合物具有更低的毒性。这项研究首次报道了可以运用到活体内的红光可控激活的铂类前药，为设计光可控激活的四价铂前药提供了一种新的策略，对开发新型可控低毒性的化疗药物具有重要意义。

论文链接：https://www.cell.com/chem/fulltext/S2451-9294(19)30390-0

     前药在黑暗下或红光照射下的作用示意图（图片来源于《Chem》）