2024年5月20日，深圳大学医学部药学院李国锋助理教授、王锐教授、南方科技大学田瑞琳助理教授、中山大学洪亮教授等合作在PLOS BIOL.（IF = 9.8）上发表题为“Alkenyl oxindole is a novel PROTAC moiety that recruits the CRL4^DCAF11 E3 ubiquitin ligase complex for targeted protein degradation”的研究论文，该研究报道了烯基氧化吲哚作为蛋白靶向嵌合体（PROTAC）的关键组成部分，可有效招募CRL4^DCAF11 E3泛素连接酶复合体，进而促进特定蛋白的靶向降解，为药物研发提供了一种新的策略。深圳大学医学部博士生王颖、南方科技大学博士后魏天资和深圳大学博士后赵漫为共同第一作者。

       靶向蛋白质降解（TPD）已成为一种有价值的药物发现策略。与传统的抑制蛋白质功能的药物不同，TPD药物利用细胞内固有的降解途径，有选择地降解特定目标蛋白，发挥治疗作用。这一革命性的药物开发策略不仅开辟了靶向药物研发的新模式，也为传统策略无法破解的难题提供了潜在的解决方案。

该研究团队利用之前报道的自噬分子胶烯基氧化吲哚与BRD4配体(+)-JQ-1，通过连接子偶联，合成了一系列嵌合体化合物，并探索了这些化合物对BRD4的降解效率和抗肿瘤活性。其中，先导化合物HL435在体外实验中展示出超过99%的BRD4降解效率，其在MDA-MB-231细胞中的DC₅₀为11.9 nM。此外，HL435的BRD4降解活性与其抗增殖活性高度一致，尤其在抑制前列腺癌细胞株22RV1的增殖方面表现出色，其IC₅₀为8.7 nM。

在验证靶蛋白降解机制的过程中，研究团队意外地发现，以自噬分子胶烯基氧化吲哚为基础构建的嵌合体先导化合物HL435，并非通过自噬-溶酶体途径实现的BRD4蛋白的降解，而是依赖于泛素-蛋白酶体系统。这一发现提示烯基氧化吲哚可能具有招募泛素-蛋白酶体系统相关酶的潜力。

为了深入理解HL435招募泛素-蛋白酶体系统相关酶的机制，该研究团队进行了CRISPR干扰技术（CRISPRi）筛选研究。研究结果表明，E3泛素连接酶CRL4^DCAF11复合体在HL435诱导BRD4蛋白通过泛素-蛋白酶体系统进行降解的过程中扮演了至关重要的角色。

此外，该研究团队还对先导化合物HL435在乳腺癌治疗中的效果进行了全面评估，结果显示，HL435不仅能显著阻滞乳腺癌细胞周期进程、诱导细胞凋亡等，还能在动物模型中有效抑制移植瘤生长。这一成果不仅证实了烯基氧化吲哚结构在蛋白降解中的应用潜力，还有望为靶向蛋白质降解药物的研发和应用提供有价值的借鉴。

该研究得到了国家自然科学基金委等项目的支持。

原文连接：https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002550

作者：李国锋； 校稿：程永现； 发布：李振驰