2024年10月31日，深圳大学医学部李国锋助理教授与中山大学洪亮教授、李民教授等合作在美国化学会药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表题为 “Design, synthesis and activity evaluation of BRD4 PROTAC based on alkenyl oxindole-DCAF11 pair” 的研究论文。一种基于双荧光报告细胞系的高内涵筛选策略，成功实现了蛋白靶向嵌合体（PROTAC）的快速筛选。此外，研究进一步证实了烯基氧化吲哚与E3泛素连接酶DCAF11在PROTAC设计中的互配关系。这一发现对新型E3泛素连接酶配体的发现与应用具有重要的推动意义。深圳大学医学部博士后赵漫、硕士研究生马文静、梁锦怡为该研究的共同第一作者。

靶向蛋白降解（TPD）是一种新兴的治疗策略，通过诱导不可成药蛋白的降解从而达到治疗目的，其中最具代表性的PROTAC分子备受关注并已进入临床研究阶段，表明了PROTAC的应用潜力。然而，逐渐显现的耐药性及PROTAC活性鉴定的低效性限制了PROTAC的快速发展。因此，开发有效的高通量筛选策略对PROTAC的发展具有重要意义。

该研究团队在先前研究的基础上（PLOS Biol. 2024, 22, e3002550），新设计合成了一系列基于烯基氧化吲哚结构的BRD4-PROTAC先导化合物。采用mScarlet/ EGFP 的双荧光报告细胞系，结合细胞高内涵成像技术，实现了细胞中靶蛋白降解效率的高通量高效率评估。通过这种高通量筛选策略，该团队筛选获得了一种强效的BRD4-PROTAC先导化合物L134（Dmax > 98%, DC50 = 7.36 nM）。L134不仅能显著抑制多种乳腺癌细胞的增殖，还可抑制乳腺癌细胞迁移并诱导细胞凋亡，表明了L134的抗乳腺癌潜力。

这一研究成果不仅证实了基于高内涵的高通量靶向蛋白质降解筛选的有效性，也进一步证实了烯基氧化吲哚与DCAF11在蛋白降解中的应用潜力，为靶向蛋白质降解药物的研发和应用提供了有价值的借鉴。

该研究得到了国家自然科学基金委等项目的支持。

李国锋，深圳大学校级平台转化医学与药物研究中心主任、特聘副研究员、助理教授、市级人才。

李国锋博士致力于新型功能分子的设计、合成及其生物学功能研究。擅长针对特定的药物研发需求，运用化学的原理和技术手段、提出针对性和创新性的解决方案，推动创新药物发现的基础研究。目前课题组在靶向蛋白质降解、高通量药物筛选、药物构效研究、多肽药物偶联、荧光成像等多个药物研发的关键领域积累了丰富的经验。主持国家自然科学基金青年项目、广东省自然科学基金面上项目、博士后特别资助等在内的科研项目7项，并在Chem. Rev., Angew. Chem. Int. Ed, PLOS Biol., Chem. Sci., J. Med. Chem., Eur. J. Med. Chem., Green Chem.,  Org. Lett.等国际知名期刊发表了30余篇高水平SCI文章，其中2篇进入ESI 高被引论文，2篇被选为封面文章，授权发明专利3项，其中，相关成果获广东省药理学会科技成果奖一等奖(2021)。

课题组常年招收药学、有机化学、生物学专业背景研究生;长期招聘具有药物化学、药理学、生物学、化学生物学背景的博士后和研究员，并提供优厚待遇。

 原文信息：

Design, Synthesis, and Activity Evaluation of BRD4 PROTAC Based on Alkenyl Oxindole-DCAF11 Pair

Man Zhao,# Wenjing Ma,# Jinyi Liang,# Yubao Xie, Tianzi Wei, Ming Zhang, Jiajie Qin, Lingyin Lao, Ruilin Tian, Haiqiang Wu, Jin Cheng, Min Li,* Yuyang Liu,* Liang Hong,* and Guofeng Li*

 原文连接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01767