近日，深圳大学医学部基础医学院张凤伟助理教授与香港大学邹国昌团队合作在Cell Reports杂志发表了题为Purmorphamine Exerts Anti-Obesity Effects by Enhancing Secretin-Activated Brown Fat Thermogenesis的研究论文。该研究发现小分子化合物Purmorphamine（Pur）可通过增强肠道激素促胰液素（secretin）激活的棕色脂肪产热，显著减轻饮食诱导肥胖小鼠的体重，并改善其糖脂代谢，且不依赖于食欲抑制，为靶向促胰液素受体（SCTR）的抗肥胖药物研发提供了新思路。张凤伟助理教授为本文Lead Contact，深圳大学为第一完成单位。

       促胰液素作为一种肠道激素，不仅能抑制食欲，还可直接激活棕色脂肪组织（BAT）产热，但其体内半衰期仅约4分钟，限制了其临床应用。Pur曾被报道为Hedgehog通路激动剂，近年研究发现它还能作为SCTR的正向变构调节剂，增强促胰液素与受体的结合并促进下游cAMP信号。本研究首次在动物模型中系统评估了Pur的长期代谢效应。结果显示，肥胖小鼠经口服Pur治疗4周后，体重增长显著减缓，体脂率下降，且食物摄入量未受影响。同时，小鼠的葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性明显改善，肝脏脂肪变性减轻，血脂指标也趋于正常。

       研究进一步发现Pur与促胰液素协同作用，增强SCTR-cAMP-PKA-CREB信号通路，进而促进棕色脂肪细胞中线粒体呼吸和产热相关基因的表达。通过间接量热法检测，Pur处理的小鼠在暗周期能量消耗显著增加，肩胛间温度升高，寒冷耐受性增强。更重要的是，即使在热中性环境下，Pur仍能减少体重增长，表明其促产热作用不依赖于交感神经系统。在细胞实验中，利用慢病毒敲低SCTR后，Pur增强促胰液素诱导的线粒体呼吸和产热基因表达的作用完全消失，证实其效应严格依赖SCTR。该研究进一步发现Pur能协同增强促胰液素诱导的脂解作用，促进甘油释放和激素敏感性脂肪酶磷酸化，为棕色脂肪产热提供脂肪酸底物。安全性方面，Pur在治疗剂量下未引起主要器官明显病理改变，且在雌雄小鼠中效果一致，显示出较好的耐受性。尽管如此，Pur对  Hedgehog通路的潜在影响以及长期用药安全性仍需进一步评估。

       综上，这项研究揭示了Pur通过增强促胰液素受体信号、激活棕色脂肪产热从而对抗肥胖的新机制，不仅为理解能量代谢调控提供了新视角，也为开发口服有效的抗肥胖药物提供了有价值的先导化合物。未来研究可进一步优化Pur的衍生物，提高其对SCTR的选择性，推动其向临床转化。

       该研究工作得到了国家自然科学基金、香港优配研究金、深圳市医学研究专项资金、深圳大学青年教师科研启动项目等项目资助。

原文链接：
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01400-7