近日，深圳大学医学部王乃涛教授与美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Yu Chen教授、Ping Chi教授在Journal of Clinical Investigation上发表题为：“Loss of Kmt2c/d promotes gastric cancer and confers vulnerability to mTORC1 and PD1 inhibition”的研究文章，揭示了KMT2C/D突变驱动胃癌发生的分子机制，并提出KMT2C/D缺失型胃癌的潜在治疗策略。深圳大学医学部为第一完成单位。

胃癌是全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第四大原因。由DNA错配修复功能异常导致的微卫星不稳定型（MSI）胃癌是其经典亚型之一。MSI型胃癌通常具有较高的体细胞突变负荷，但其广泛存在的基因突变背景也增加了识别关键驱动事件的难度，使其具体致癌机制和精准治疗策略长期未能得到充分阐明。

KMT2C和KMT2D（KMT2C/D）属于组蛋白甲基转移酶家族，是重要的表观遗传调控因子，在增强子活性和细胞命运调控中发挥关键作用。既往研究发现，KMT2C/D在MSI型胃腺癌中存在高频突变，且突变类型多为功能缺失型突变，同时二者之间具有明显的共突变现象。

基于上述观察，研究团队构建了胃上皮细胞中条件性敲除Kmt2c和Kmt2d的小鼠模型。研究发现，Kmt2c/d缺失可导致胃上皮细胞出现细胞核型异常、细胞密度增加以及胃谱系标志物表达异常等变化。当与抑癌基因Pten敲除联合时，仅3周时间即可在小鼠体内诱导出高侵袭性胃腺癌。组织学和分子分析显示，该模型呈现出胃谱系标志物表达下调及肠分化相关基因表达增强，表现出明显的人类肠型胃癌特征。

机制研究揭示，Kmt2c/d缺失可降低细胞中新生蛋白的合成水平，但同时通过反馈机制上调核糖体蛋白相关基因的表达，形成对蛋白合成通路依赖性的代偿性改变。这种状态使肿瘤细胞对mTORC1抑制剂表现出显著敏感性。此外，Kmt2c/d缺失还可促进主要组织相容性复合物I类分子（MHC-I）表达上调，提高抗原呈递能力，从而增强肿瘤免疫原性。

随后，研究团队进一步探究了Kmt2c/d缺失型胃癌的靶向策略。结果显示，单独应用mTORC1抑制剂即可对Kmt2c/d缺失型肿瘤产生抑制作用，而mTORC1抑制剂联合anti-PD-1免疫治疗则能够显著抑制肿瘤生长，提示KMT2C/D缺失型胃癌可能存在可靶向的双重治疗脆弱性，为精准治疗提供了新的思路。

原文链接：https://doi.org/10.1172/jci194462