深圳大学医学部付利教授团队于2021年3月10日在国际消化病顶级学术期刊Gut（即时IF：21.342，JCR一区，TOP期刊）在线发表题为“Targeting cancer-associated fibroblast-secreted WNT2 restores dendritic cell-mediated anti-tumor immunity”的研究论文。该研究揭示了：食管癌的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌WNT2蛋白抑制树突状细胞（Dendritic Cell; DC）介导的抗肿瘤免疫反应；靶向WNT2的中和抗体治疗有效提高PD-1抗体在食管癌和其他实体肿瘤中的治疗效果。此项研究成果阐明了CAFs促进免疫逃逸的新机制，并揭示了实体肿瘤的免疫治疗潜在新靶点。深圳大学医学部为论文的第一完成单位，深圳大学医学部付利教授为论文的独立通讯作者，博士后黄土雄和博士生谭香玉为共同第一作者。

目前实体瘤普遍对免疫检查点（PD-1/PD-L1）抑制剂治疗反应较差，其中一个主要的原因就是存在抑制性的肿瘤微环境，而CAFs是肿瘤微环境的重要组分，在实体瘤的恶性进展和免疫逃逸中发挥重要作用，但其机制尚未明确。付利教授团队多年来系统研究食管癌CAFs分泌WNT2的促癌功能，与此同时，团队还成功构建了业界长期缺乏的免疫健全小鼠食管癌同型肿瘤模型，使得食管癌免疫微环境研究成为可能。在此基础上，本研究新发现了CAFs分泌的WNT2对食管癌等消化道实体瘤微环境中DC细胞的免疫负调节功能，继而成功筛选制备出高中和效价的鼠源性WNT2单抗，发现该抗体可通过激活机体系统免疫反应逆转WNT2的免疫抑制作用，进而弥补抗PD-1的治疗仅可解除肿瘤内部T细胞免疫抑制的不足，增强PD-1抗体疗效。该研究成果为发展新型食管癌免疫疗法提供临床转化基础，也为在其他实体瘤中PD-1免疫治疗响应率偏低提供了重要借鉴（如下图）。

CAFs分泌的WNT2可以抑制DC细胞的分化，减少效应T细胞的产生，进而减弱肿瘤内的T细胞杀伤效应；WNT2抗体联合PD-1抗体治疗，可以从不同阶段正常化肿瘤内的抗肿瘤免疫反应。

本研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省区域免疫重点实验室、深圳市科创委等项目的资助。

原文链接： https://gut.bmj.com/content/early/2021/03/09/gutjnl-2020-322924。