2023年3月4日，医学部基础医学院巩丽云教授课题组在Nature旗下杂志肿瘤学领域国际权威期刊Oncogene（中科院1区TOP期刊）在线发表题为“Serine-arginine protein kinase 1 (SRPK1) promotes EGFR-TKI resistance by enhancing GSK3β Ser9 autophosphorylation independent of its kinase activity in non-small-cell lung cancer” 的研究论文，揭示了丝-精氨酸蛋白激酶1促进非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药的新机制。深圳大学医学部博士研究生黄景强，药学院硕士研究生段灵鑫为论文共同第一作者，巩丽云教授为独立通讯作者。深圳大学为第一作者单位和通讯单位。

    表皮生长因子受体EGFR是NSCLC的关键驱动基因。在我国，肺腺癌EGFR突变的阳性率高达 40%~50%。靶向EGFR突变的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs) 临床效果显著，可以明显提高NSCLC 患者的临床缓解率和无进展生存期（Progression Free Survival，PFS）。然而， EGFR-TKIs耐药是中晚期非小细胞肺癌治疗失败的主要原因。在EGFR-TKIs初始治疗8-12个月后，患者多会出现耐药导致的肿瘤复发，因此，探明EGFR-TKIs的临床耐药的机制至关重要。

SRPK1的异常表达可以导致肿瘤等多种疾病发生。有报道指出，SRPK1位于EGFR信号通路的下游，其异常表达可以诱导肿瘤标志性激酶AKT的组成性激活。巩丽云教授课题组研究发现：接受EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC患者，SRPK1的高表达与患者的PFS显著负相关；SRPK1促进β-catenin/ LEF1与EGFR启动子区的结合，上调EGFR的表达，并增加EGFR的膜上累积和磷酸化；SRPK1的非激酶结构域spacer domain与GSK3β结合，增强Ser9的自磷酸化，激活Wnt通路，促进Wnt下游靶基因的表达；SRPK1和EGFR的表达具有显著临床相关性。综上，SRPK1/GSK3β激活Wnt通路促进EGFR-TKI临床耐药，SRPK1的非激酶结构域spacer domain很可能成为抑制或克服非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药的潜在治疗靶点。

丝-精氨酸蛋白激酶1促进非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药的模式图

本次发表的研究工作是巩丽云课题组继“SRPK1激活Wnt信号通路促进非小细胞肺癌干性增强”原创发现的延续。项目研究依托深圳大学“广东省基因组稳定性与疾病防治重点实验室”，获得国家自然科学基金（81872448，82003789）、广东省自然科学基金（2022A1515012206）和深圳市自由探索项目（JCYJ20210324093203008）的资助。