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巩丽云教授课题组Oncogene在线发文揭示SRPK1非激酶活性调控GSK3β自磷酸化促进非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药的新机制

发布时间:2023-03-06 点击数: 【字体:

   202334日,医学部基础医学院巩丽云教授课题组在Nature旗下杂志肿瘤学领域国际权威期刊Oncogene(中科院1TOP期刊)在线发表题为“Serine-arginine protein kinase 1 (SRPK1) promotes EGFR-TKI resistance by enhancing GSK3β Ser9 autophosphorylation independent of its kinase activity in non-small-cell lung cancer” 的研究论文,揭示了丝-精氨酸蛋白激酶1促进非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药的新机制。深圳大学医学部博士研究生黄景强,药学院硕士研究生段灵鑫为论文共同第一作者,巩丽云教授为独立通讯作者。深圳大学为第一作者单位和通讯单位。

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    表皮生长因子受体EGFRNSCLC的关键驱动基因。在我国,肺腺癌EGFR突变的阳性率高达 40%~50%。靶向EGFR突变的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs) 临床效果显著,可以明显提高NSCLC 患者的临床缓解率和无进展生存期(Progression Free SurvivalPFS)。然而, EGFR-TKIs耐药是中晚期非小细胞肺癌治疗失败的主要原因。在EGFR-TKIs初始治疗8-12个月后,患者多会出现耐药导致的肿瘤复发,因此,探明EGFR-TKIs的临床耐药的机制至关重要。

SRPK1的异常表达可以导致肿瘤等多种疾病发生。有报道指出,SRPK1位于EGFR信号通路的下游,其异常表达可以诱导肿瘤标志性激酶AKT的组成性激活。巩丽云教授课题组研究发现:接受EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC患者,SRPK1的高表达与患者的PFS显著负相关;SRPK1促进β-catenin/ LEF1EGFR启动子区的结合,上调EGFR的表达,并增加EGFR的膜上累积和磷酸化;SRPK1的非激酶结构域spacer domainGSK3β结合,增强Ser9的自磷酸化,激活Wnt通路,促进Wnt下游靶基因的表达;SRPK1EGFR的表达具有显著临床相关性。综上,SRPK1/GSK3β激活Wnt通路促进EGFR-TKI临床耐药,SRPK1的非激酶结构域spacer domain很可能成为抑制或克服非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药的潜在治疗靶点。

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-精氨酸蛋白激酶1促进非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药的模式图

本次发表的研究工作是巩丽云课题组继“SRPK1激活Wnt信号通路促进非小细胞肺癌干性增强”原创发现的延续。项目研究依托深圳大学广东省基因组稳定性与疾病防治重点实验室,获得国家自然科学基金(8187244882003789)、广东省自然科学基金(2022A1515012206)和深圳市自由探索项目(JCYJ20210324093203008)的资助。

 

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