DNA损伤应答与修复经历“进入-修复-恢复” (Access-Repair-Restore，ARR）三个生物学过程。核小体稳态对于DNA损伤应答及信号解除、基因转录瞬时激活与抑制至关重要。单就组蛋白赖氨酸乙酰化来说，乙酰化介导染色质松弛以便DNA修复推进或促进基因转录；去乙酰化则造成致密染色质结构以保护遗传物质不受损失或抑制基因转录，因此染色质松散被认为是DNA双链断裂修复（DSBs）的先决条件。当细胞感知到DNA损伤刺激时，DSBs周围的局部组蛋白迅速发生乙酰化。目前为止，关于组蛋白快速大量发生乙酰化的供体，乙酰辅酶A的来源还知之甚少。

众所周知，组蛋白乙酰化修饰需要乙酰辅酶A (acetyl-CoA) 作为乙酰基供体。细胞内乙酰辅酶A的主要产生途径包括乙酸（由ACSS介导），柠檬酸（由ACLY介导）以及丙酮酸（由PDC介导）。细胞内乙酰辅酶A的产生场所主要为细胞质，近年来也有报道表明产生乙酰辅酶A的酶也可以易位到细胞核产生乙酰辅酶A。由于DNA损伤后，染色质乙酰化需要大量的乙酰辅酶A作为供体，因此阐述乙酰辅酶A的精准代谢对于了解DNA损伤起始阶段信号转导至关重要。

2023年9月，朱卫国特聘教授团队在Nature Structural & Molecular Biology杂志上发表题为PARylated PDHE1α generates acetyl-CoA for local chromatin acetylation and DNA damage repair的研究论文，揭示了时空特异性乙酰辅酶A代谢调控DNA损伤起始阶段染色质乙酰化的新机制。

本研究首次报道了丙酮酸脱氢酶1α（PDHE1α）催化丙酮酸代谢以快速精准的提供乙酰辅酶A来应对DNA损伤信号。研究发现PDHE1α以PARP1催化的多聚ADP-核糖基化（PARylation）修饰依赖的方式快速募集到受损的染色质区域，催化丙酮酸代谢产生局部乙酰辅酶A，以支持DSBs周围的局部染色质乙酰化，并进一步促进染色质松弛。研究表明染色质松弛对于 DSB修复因子的招募以及基因组稳定性维持等具有重要作用。利用临床肿瘤组织以及动物模型，研究进一步发现了PDHE1α表达与肿瘤细胞对放化疗的敏感性显著相关。综上所述，此项研究结果证实了PDHE1α介导的丙酮酸代谢调控染色质松散在DNA损伤修复过程中的重要功能，为靶向丙酮酸代谢在肿瘤放化疗再致敏中的功能提供了理论依据 （具体工作模式图如下）。

（图示，在细胞受到DNA损伤刺激信号后，PARP1促进PDHE1α-PARylation化并迅速招募到DSB位点，局部催化丙酮酸代谢产生大量乙酰辅酶A，在乙酰转移酶作用下促进染色质乙酰化并松散，松散的染色质结构从而有利于DSB损伤修复因子招募，从而修复受损的DNA以维持基因组稳定性和抵抗放/化疗耐受）

朱卫国教授团队长期从事表观遗传学领域的研究，尤其专注组蛋白修饰或组蛋白修饰酶参与DNA损伤应答方面的研究。这次发表的研究是延续组蛋白修饰酶在DNA损伤修复机制上的探索。该论文所有工作均在深圳大学完成，该团队张俊助理教授为第一作者，朱卫国特聘教授为论文通讯作者。同时，课题组博士研究生陈凤为本课题提供了大量的支持，华东理工大学赵玉政教授以及厦门大学林树海教授为本研究提供了重要实验试剂。本项工作得到了国家自然科学基金委员会、广东省科技计划、深圳市科技创新委员会以及深圳大学2035计划B类项目等支助。

详细内容见相关论文：

https://www.nature.com/articles/s41594-023-01107-3