2024年2月27日，来自深圳大学的刘雪课题组，瑞士的Jan-Willem Veening课题组和法国的Jean-Claude Sirard课题共同在Cell Host & Microbe上发表了题为A conserved antigen induces respiratory Th17-mediated serotype-independent protection against pneumococcal superinfection的文章。在该研究中，刘雪等特别寻找了在超级感染期间对细菌生存至关重要的保守基因，发现了lafB基因，该基因编码一种高度保守的，定位于细胞膜的蛋白，且其对细胞壁稳态至关重要，是肺炎链球菌引起感染的必需基因。进一步地，研究者发现LafB蛋白可以针对超级感染提供广谱的免疫保护。免疫保护作用机制的相关研究发现，LafB蛋白免疫小鼠之后可以诱导具有肺部组织驻留特性的Th17细胞的免疫响应，且该响应是免疫保护所必需的。这种广谱的Th17依赖的免疫保护机制为开发一种通用的、不依赖于血清型的肺炎链球菌疫苗铺平了道路。
为了高效鉴定肺炎链球菌的关键干预靶点，在之前的研究中，刘雪等在肺炎链球菌中搭建了CRISPRi-seq平台，鉴定了多个肺炎链球菌的关键致病因子，相关研究成果于2020年发表在Cell Host & Microbe（CHOM | 刘雪等利用CRISPRi-seq研究病原菌致病机理和感染瓶颈）。在后续工作中，该研究团队继续优化了这一系统，实现了体内的可控开关，并使用CRISPRi-seq技术在全基因组范围内筛选了肺炎链球菌引起超级感染的关键基因（图1）。结果发现肺炎链球菌LafB蛋白在流感病毒超级感染过程中至关重要。进一步的实验结果表明，LafB蛋白是一种高度保守的定位于膜的胞内白，参与细胞壁的稳态调节，对细菌的毒力至关重要。图1. CRISRPi-seq在全基因组范围内筛选肺炎链球菌引起超级感染的关键基因示意图LafB是一种定位于细胞膜内侧的胞内蛋白，参与细胞壁的稳态调节。该蛋白通过合成一种未知功能的糖脂，即半乳糖基-葡萄糖基-二酰基甘油（GalGlc-DAG），发挥调控脂磷壁酸合成的重要作用。LafB蛋白能够在小鼠体内诱导强大的抗体和T细胞免疫反应。并且在人中也存在部分人群有针对LafB的抗体和T细胞响应。经过鼻腔免疫后，LafB蛋白能够显著提高小鼠对肺炎链球菌的免疫保护效果。进一步，研究者发现肺部Th17细胞在LafB疫苗的免疫保护中起到关键作用。尽管LafB作为细菌的胞内蛋白，并非直接暴露在免疫系统中，但它能够引发强烈的抗体和T细胞免疫反应，从而产生免疫保护效果。这种发现开启了一种新的抗原选择途径，有望发现更多被传统方法忽视的与病原体毒力相关的抗原。这项研究成果为应对流感病毒和肺炎链球菌的超级感染提供了新的疫苗策略。未来，可以将LafB蛋白作为肺炎链球菌通用疫苗的候选抗原，采用鼻腔免疫途径，通过激活肺部Th17免疫反应，为人类提供更有效的免疫保护方法。综上所述，这项研究发现了一种肺炎链球菌的保守抗原，该抗原免疫小鼠可以提供针对流感病毒和肺炎链球菌引起的超级感染的免疫保护，具有重要的疫苗开发潜力。基于CRISPRi-seq的抗原筛选策略在寻找病菌的干预靶点方面具有重要的价值。深圳大学医学部刘雪副教授和法国巴斯德所Laurye van Maele为共同第一作者，瑞士洛桑大学Jan-Willem Veening及法国巴斯德所Jean-Claude Sirard为共同通讯作者。刘雪副教授课题组博士后区锦钊作为共同作者在LafB的功能阐释方面做出了显著的贡献。相关的研究成果已经申请国际专利，相关的应用转化工作正在进行中。https://doi.org/10.1016/j.chom.2024.02.002
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