近日，深圳大学卡尔森国际肿瘤中心朱卫国教授团队与牛津大学Monika Gullerova教授合作，在《美国国家科学院院刊》（PNAS）在线发表了题为“M7Gmodification in mRNA cooperates with QKI to promote homologous recombination repair”的研究论文。该研究揭示了m7G RNA修饰通过其阅读蛋白QKI5促进同源重组修复的关键机制，发现m7G修饰的RNA在DNA双链断裂位点富集，招募QKI5，进而增强MRE11与DNA的结合和末端切除，促进同源重组修复。深圳大学为第一完成单位，医学部博士后陈欣云（已出站）、博士生李梦燕和牛津大学博士后刘志超为论文共同第一作者，朱卫国教授、田媛教授和Monika Gullerova教授为共同通讯作者。

DNA双链断裂（DSB）主要靠非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HR）来进行修复。其中HR是保证修复精确性的关键机制，也是肿瘤细胞产生放疗抵抗的重要原因。近年来，RNA修饰在DNA损伤应答中的作用逐渐受到关注，但m7G是否及如何直接参与HR修复仍不清楚。

针对这一空白，研究团队系统解析了m7G RNA在DNA损伤修复中的功能。研究发现：DNA损伤后，甲基转移酶METTL1给mRNA加m7G修饰，带m7G修饰的RNA聚集到DNA断裂位点，充当“招募平台”；m7G阅读蛋白QKI5识别该修饰后被招募，直接结合MRE11，增强MRE11 DNA结合能力，促进DNA末端切除和HR修复。QKI5缺失特异性损害HR而不影响NHEJ，并导致MRN复合物招募减少、DNA损伤修复延迟。由此，研究建立了“METTL1–m7G RNA–QKI5–MRE11–末端切除–HR”的机制链条。

相关分子及细胞学结论在动物模型和临床样本中进一步得到验证：QKI5缺失的细胞和小鼠肿瘤对电离辐射更敏感，照射后肿瘤生长减慢；在宫颈癌、结肠癌和胃癌等接受放疗的患者中，QKI高表达与总生存期缩短相关；METTL1高表达也与卵巢癌等患者预后不良相关。这些结果将m7G RNA–QKI5-MRE11轴与肿瘤放疗抵抗和不良预后联系起来，提示靶向m7G RNA–QKI5–MRE11轴可能成为增强放疗及DNA损伤类治疗疗效的新策略，为癌症治疗提供潜在靶点。

本研究得到国家自然科学基金、深圳市医学研究专项资金、国家重点研发计划、深圳市科技创新委员会等项目的支持。

论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2611667123