近日，深圳大学医学部初碧珠助理教授团队在Advanced Science期刊发表题为《Targeting HDAC and PARP Enhances STING-Dependent Antitumor Immunity in STING-Deficient Tumor》的研究论文。医学部助理教授毛承舟、硕士研究生樊伟文为共同第一作者，初碧珠助理教授为通讯作者，深圳大学为第一完成单位。

       本研究聚焦于胰腺癌中STING通路缺陷导致免疫治疗应答受阻的难题。研究团队首先在胰腺癌细胞系及患者组织中发现，大多数样本存在STING表达缺失或低下，导致先天免疫通路被“切断”，即使补充足够的dsDNA也无法有效激活先天免疫诱导T细胞浸润。

       通过药物筛选，研究者发现HDAC抑制剂可通过增加STING启动子区乙酰化水平恢复其表达；PARP抑制剂则通过阻断DNA修复诱导胞质dsDNA，为STING激活提供“燃料”。两者联合不仅实现互补，还能通过“BRCAness”效应扩大PARP抑制剂的适用范围。为降低多药联合的毒性与专利限制，团队开发了同时靶向HDAC和PARP的双靶点抑制剂P2。P2显示出较好的抗肿瘤与免疫重塑作用：它可恢复并激活cGAS-STING通路，促进IFN与趋化因子产生，增强抗原呈递和DCs成熟，从而将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。在小鼠模型中，P2显著提高CD8+ T细胞浸润，抑制肿瘤生长，且未见主要器官毒性。进一步体内实验表明，P2与抗PD-L1抗体联合显著增强免疫浸润，提高治疗效果。

       本研究首次提出通过表观遗传调控恢复STING表达并联合DNA损伤策略，可协同修复先天免疫通路并显著改善免疫治疗应答。P2兼具高效性、安全性和临床转化潜力，为STING缺陷肿瘤的精准免疫治疗提供了新的思路。

 图. 靶向HDAC和PARP的抑制剂修复和激活肿瘤先天免疫协同增强免疫治疗效应的机制图。

本研究得到国家自然科学青年基金和深圳市高等院校稳定支持计划项目的资助。

       原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202507904