近日，医学部基础医学院/卡尔森国际肿瘤中心付利教授课题组在国际权威学术期刊Nature Communications（影响因子14.7，中科院一区TOP，自然指数期刊）在线发表题为“ATP6V0A1-dependent cholesterol absorption in colorectal cancer cells triggers immunosuppressive signaling to inactivate memory CD8+ T cells”的研究论文，揭示了结直肠癌细胞依赖ATP6V0A1介导的外源性胆固醇吸收，进而触发旁分泌TGF-β1/SMAD3信号抑制记忆性CD8+ T细胞抗瘤活性的新机制，同时还发现了特异性靶向ATP6V0A1可有效增强记忆CD8+ T细胞抗瘤活性并治疗结直肠癌的新策略。深圳大学医学部副研究员黄土雄和生物医学工程（医）博士生黄慧思为论文共同第一作者，付利教授为论文的责任通讯作者，深圳大学为第一作者单位和通讯单位。

肥胖已经成为一个全球性的健康问题。越来越多的证据表明，肥胖可以通过脂质代谢重编程来抑制抗肿瘤免疫反应。然而，癌细胞如何利用肿瘤微环境中的胆固醇驱动其代谢重编程，促进免疫逃逸的作用和机制尚未阐明。该研究首次发现结直肠癌细胞异常高表达的ATP6V0A1通过RABGEF1依赖的内体成熟途径促进其对外源性胆固醇的吸收，导致胆固醇在内质网中累积，并进一步升高胆固醇氧化衍生物24-OHC的水平。ATP6V0A1诱导的24-OHC通过激活LXR信号通路上调TGF-β1。随后，结直肠癌细胞将TGF-β1释放到肿瘤微环境中，激活记忆性CD8+ T细胞中的SMAD3通路，最终抑制其抗肿瘤活性。此外，在基于分子对接的蛋白质-抑制剂相互作用分析中，筛选出已在临床上使用的抗丙型肝炎病毒(HCV)药物达卡他韦(Daclatasvir)，可以特异性靶向ATP6V0A1并有效增强记忆CD8+ T细胞活性，抑制肿瘤生长。该研究成果不仅揭示了肥胖/高脂饮食促进结直肠癌免疫逃逸的新机制，还为结直肠癌患者的免疫治疗提供了新思路。

该研究获得国家自然科学基金等项目资助。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-50077-7