2024年9月，深圳大学医学部卡尔森国际肿瘤中心朱卫国教授团队在美国化学会药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表题为“Discovery of Novel PROTAC SIRT6 Degraders with Potent Efficacy against Hepatocellular Carcinoma”的研究论文，首次报道了一类新型的靶向沉默信息调节因子6 (SIRT6)蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）的降解剂分子，研究表明其单独或与放化疗联用具有显著地抗肝癌活性，有望进一步用于临床肝细胞癌（HCC）药物研究。该研究成果已申请中国专利(CN 2024102087446)。医学部专职研究员黄金波为第一作者, 朱卫国教授为通讯作者。

HCC是最常见的肝癌类型，已成为全球癌症相关死亡的第三大原因。目前我国的肝癌新发病病例占全球病例45.3%，死亡数占47.1%；肝癌患者的5年生存率仅为12.1%，患者生存状况亟待改善。因此，开发基于新靶标、新机制的抗肝癌药物对于临床研究具有重要意义。

SIRT6属于Ⅲ型组蛋白去乙酰化酶，具有去乙酰化酶和单ADP核糖基转移酶双重活性。临床研究表明，SIRT6在肝癌等多种癌症中表达水平明显升高，是重要的药物研发靶点。本研究基于SIRT6抑制剂5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺衍生物和CBRN配体，设计并合成了42个含链状和刚性等不同连接子的靶向SIRT6的PROTAC小分子降解剂。通过系统的构效关系研究和活性评价，最终获得了高降解活性的SIRT6小分子降解剂SZU-B6。该降解剂能够高效地降解SK-HEP-1、Huh-7等肝癌细胞中的SIRT6蛋白(DC50< 200 nM; Dmax > 90%)，与放化疗(IR和Sorafenib)结合能显著抑制癌细胞增殖。研究表明，该降解剂可选择性结合SIRT6并以CRBN和泛素依赖方式降解SIRT6蛋白；抑制由放疗和化疗引起的DNA损伤与修复，阻碍染色质DNA重塑蛋白(CHD4和SNF2H)的招募，从而增强肿瘤放化疗的敏感性。在SK-HEP-1移植瘤小鼠模型中，SZU-B6单独或与放化疗结合可显著抑制小鼠体内肿瘤的生长（T/C: 38%&26%; 39%&18%）。

朱卫国教授团队长期从事表观遗传学领域的研究，本研究延续了本团队在组蛋白修饰酶在药物化学(J. Med. Chem. 2023, 66, 1186-1209; New J. Chem. 2021, 45, 4925-4929.)以及DNA损伤修复机制(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2024, 121, e2320804121; Mol. Cell 2022, 82, 1–17; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 10684–10689; Nucleic Acids Res. 2020, 48, 2982–3000; Nat. Struct. Mol. Biol. 2023, 30, 1719–1734.)等领域的探索并取得了新进展。第一作者黄金波老师已在药物化学领域顶刊上发表多篇论文。

本研究受到国家自然科学基金委员会、广东省科技计划、深圳市科技创新委员会以及深圳大学2035计划B类项目等资助。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01223